DERMATOMIOSITE
Resumo do artigo sobre dermatomiosite de Evans JM – Clemson University
Além do MHC: um modelo canino de dermatomiosite mostra um padrão complexo de risco genético envolvendo novos loci
Evans JM, Noorai RE, Tsai KL, Starr – Moss AN, Hill CM, Anderson KJ, et al. (2017) Departamento de Genética e Bioquímica, Clemson University, Clemson, Carolina do Sul*
Dermatomiosite juvenil (JDM) é uma miopatia inflamatória crônica e vasculopatia gerida por influências genéticas e ambientais. Aqui, investigamos os fundamentos genéticos de um análogo, uma doença espontânea de cães também denominada dermatomiosite (DMS). Tal como na JDM, observamos uma significativa associação com um haplotipo do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) (DLA-DRB1*002:01/-DQA1*009:01/- DQB1*001:01), particularmente quando em homozigose. No entanto, a alta incidência do haplotipo entre cães saudáveis indicou que fatores de risco genéticos adicionais são provavelmente envolvidos na progressão da doença. Realizamos estudos de associação de genoma em duas raças modernas tendo uma ascendência comum e detectamos associações com novos loci nos cromossomos caninos 10 e 31. Através do sequenciamento completo do genoma, identificamos polimorfismos candidatos em regiões conservadas dos genes PAN2 e MAP3K7CL, nos cromossomos 10 e 31, respectivamente. As análises destes polimorfismos e os haplótipos de MHC revelaram que nove das 27 combinações de genótipos conferem alta ou moderada probabilidade de desenvolvimento da doença e explicam 93% dos casos estudados. O padrão de risco da doença pelos genótipos de PAN2 e MAP3K7CL forneceram evidências claras de uma importante base epistática para a DMS, e um risco ainda mais impactado pelos haplótipos de MHC. Observamos também uma correlação genótipo-fenótipo em que a idade precoce de início da doença está correlacionada com um aumento do número de alelos de risco para PAN2 e MAP3K7CL. As altas frequências para os múltiplos fatores de risco genéticos são únicas para as raças afetadas e provavelmente surgiram em coincidência com a seleção artificial para fenótipos desejáveis. Descrito aqui está a primeira associação de três locus com uma doença canina complexa e dois novos loci que fornecem alvos de estudo para exploração na JDM e em disfunções imunológicas relacionadas.
*Este estudo foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde, Collie Health Foundation, American Shetland Sheepdog Association e AKC Canine Health Foundation.
Explicações adicionais:
A geneticista Dr. Leigh Anne Clark e seu grupo de pesquisa estudaram a dermatomiosite (DMS) em Collies e Sheepdogs Shetland. Eles encontraram 3 genes em Collies e Shelties que estão envolvidos no DMS. Este estudo resultou em um teste de DNA de 3 genes que dará aos criadores uma ferramenta para diminuir gradualmente a incidência de DMS (ao longo de um período de anos), mantendo a diversidade genética e os traços fenotípicos desejáveis dentro das raças. Em ambas as raças, foram identificadas variações genéticas no complexo do antígeno leucocitário do cão (DLA) no cromossomo 12, um segundo gene no cromossomo 10 e uma mudança adicional em um terceiro gene no cromossomo 31. O alelo de risco do cromossomo 31 é mais comum em Shelties do que em Collies.
Na publicação da pesquisa, o alelo de risco no complexo DLA é referido como “C”, o alelo de risco no cromossomo 10 como “A” e o no cromossomo 31 como “B”. Os alelos normais (também conhecidos como “tipo selvagem”) são representados por letras minúsculas, c, a e b. Usando esta nomenclatura, a grande maioria dos cães de outras raças têm o genótipo: aabbcc.
Antígeno leucocitário canino:
A letra maiúscula “C” representa DLA-DRB1*002:01 (mais comum – cerca de 78% dos Shelties testados tinha pelo menos um alelo desse tipo e a maioria (61%) dos Shelties testados eram homozigotos) e a letra minúscula “c” representa qualquer alelo alternativo para DLA-DRB1 com a alternativa mais frequente sendo o alelo DLA-DRB1*023:01 (21% dos Shelties testados possuem esse). Os autores concluíram que o DLA-DRB1 *002:01 é um fator de risco para DMS e que a homozigose confere maior susceptibilidade. Por causa da alta frequência deste alelo na população de Sheltie, percebeu-se que loci adicionais influenciavam a progressão da doença o que levou à descoberta da influência dos cromossomos 10 e 31.
Cromossomos 10 e 31:
Os alelos de risco associados foram encontrados no cromossomo 10 (agora denominado locus A) e no cromossomo 31 (agora denominado locus B). Ser homozigoto para os alelos de risco em qualquer dos genes aumenta o risco de desenvolver DMS e 100% dos cães homozigotos para ambos os alelos de risco (AABB) desenvolveram DMS.
Interação dos 3 genes:
A homozigose para o alelo C aumenta o risco de um cão desenvolver DMS. Com base no genótipo dos loci A, B e C, o risco individual de desenvolver DMS foi classificado como baixo (0% – 5%), moderado (33% – 50%) ou alto (90% – 100%). Os genótipos mais comumente observados em cães saudáveis foram AabbCC e aabbCC.
(Oito dos nove genotipos possíveis “cc” eram muito raros para atribuir um risco, no entanto, nos Shelties afetados foram encontrados os genótipos AaBBcc e AABbcc, e um collie afetado era AAbbcc. É possível que estes cães foram mal diagnosticados, ou que alelos adicionais também podem influenciar o fenótipo). Em todos os afetados, os cães tinham pelo menos dois alelos de risco, e todos exceto um eram homozigotos para pelo menos um dos alelos de risco. Quando os cães com 2, 3 ou 4 alelos de risco nos loci A e B foram analisados, houve uma correlação inversa entre o número de alelos de risco e a idade de início da doença. “Cães com quatro alelos de risco desenvolveram DMS em uma idade média significativamente menor (5 meses) do que cães com apenas dois alelos de risco (18,5 meses).
“A penetrância completa dos genótipos AABB, combinada com uma idade precoce de início, sugere que estes cães podem ser hipersensíveis aos estímulos ambientais comuns (por exemplo, vacinas de rotina)”.
Os genótipos mais comuns de cães afetados foram AaBBCC seguido de AAbbCC, AABbCC e AABBCC.
Glossário:
Gene = um segmento de DNA que codifica uma proteína
Alelo = uma forma alternativa de um gene. Os genes podem ter muitos alelos diferentes. Dois alelos para cada gene são herdados, um de cada um dos pais. Se o mesmo alelo for herdado de ambos os pais, o genótipo é homozigoto; Se os alelos são diferentes, o genótipo é heterozigoto.
Loci/Locus = posição em um cromossomo. Isso poderia se referir a uma região em um cromossomo ou um gene.
DLA = Loci do antígeno leucocitário canino que fazem parte do complexo de histocompatibilidade (MHC) canino. O MHC desempenha um papel crítico na resposta imune. Nos cães, existem 3 genes do DLA, cada um com muitos alelos diferentes. Um alelo vem do pai e um da mãe. É desejável que os genes sejam heterozigotos para que o sistema imunológico funcione bem. Os alelos dos 3 genes são associados a várias doenças imunomediadas (até mesmo a tireoidite). Nos seres humanos, os genes equivalentes são chamado HLA ou loci do antígeno leucocitário humano.
DMS = Dermatomiosite. Anteriormente, os proprietários de Sheltie utilizavam a sigla “DM”; No entanto, essa sigla é agora usada para Mielopatia Degenerativa, que é uma anormalidade da medula espinhal.
Haplotipo = uma combinação de alelos de um grupo de genes adjacentes herdados de um único parental. Os três genes DLA (DLA-DRB, DLA- DQA1 e DLA-DQB1) estão localizados em conjunto no cromossomo 12. Devido à sua proximidade, certos alelos tendem a ser herdados juntos em um haplótipo. Por exemplo, o alelo DLA-DRB1*002:01 em Shelties e collies é herdado junto com o DQA*009:01 e DQB1*001:01. E o haplótipo é DLA-DRB1*002:01/-DQA1*009:01/-DQB1*001:01. Tabela da publicação da Clemson:
MHC = Complexo Principal de Histocompatibilidade é uma coleção de genes que codificam proteínas de superfície celular que controlam a resposta imune adaptativa.
Penetrância = O quanto um genótipo mutante resulta em doença. Penetrância completa significa que todos os indivíduos com esse genótipo apresentaram DMS. A penetrância incompleta está presente quando alguns indivíduos têm os alelos deletérios, mas não possuem o fenótipo correspondente.
Polimorfismos = variações genéticas.
Clique AQUI para ter acesso ao Artigo original no site da American Shetland Sheepdog Association (em inglês).